پیش‌بینی اتصال پپتید در سیستم ایمنی | ایمنی‌زایی آنتی‌ژن

مهارکننده‌های ایست‌های بازرسی ایمنی

مهارکننده‌های ایست‌های بازرسی ایمنی (immune checkpoint inhibitors) در درمان انواع مختلفی از تومورها، اثربخشی بالینی امیدوارکننده‌ای نشان داده‌اند. با این حال، تنها درصد کمی از بیماران واقعاً از این درمان‌ها بهره‌مند می‌شوند. اتصال آنتی‌ژن‌های توموری به مولکول‌های HLA کلاس I و گیرنده‌های سلول T نقش کلیدی در ارائه آنتی‌ژن و فعال‌سازی سلول‌های T ایفا می‌کند. در همین راستا، اخیرا Chenpeng Yu و همکارانش UnifyImmun را معرفی کرده‌اند. یک مدل مبدل (ترنسفورمر) یکپارچه با مکانیسم توجه متقابل (cross-attention) که توانایی پیش‌بینی هم‌زمان اتصال پپتیدها به هر دو گیرنده HLA و TCR را دارد. این مدل، ارزیابی جامع‌تری از ایمنی‌زایی آنتی‌ژن ارائه می‌دهد.

پیش‌بینی اتصال پپتید

این تیم یک استراتژی دو مرحله‌ای مبتنی بر آموزش خصمانه مجازی (Virtual Adversarial Training) طراحی کرده‌اند که به این دو وظیفه اجازه می‌دهد یکدیگر را به‌صورت متقابل تقویت کنند؛ بدین صورت که رمزگذارها را وادار به استخراج ویژگی‌هایی بیانگرتر و غنی‌تر می‌کند. روش پیشنهادی این تیم عملکرد برتری در پیش‌بینی اتصال پپتید-HLA و پپتید-TCR در مجموعه داده‌های تست مستقل و خارجی از خود نشان داده است. به‌ویژه، در یک مجموعه بزرگ از داده‌های اتصال پپتید-TCR مرتبط با کووید-19 که شامل پپتیدهایی کاملاً جدید (غیردیده‌شده) بود، مدل این تیم بیش از ۱۰٪ بهتر از بهترین روش‌های موجود عمل کرده است. امتیازهای اتصال پیش‌بینی‌شده همبستگی معناداری با پاسخ‌دهی به ایمونوتراپی و نتایج بالینی در دو گروه از بیماران دارند. همچنین، امتیازهای توجه متقابل و گرادیان‌های یکپارچه به‌وضوح نشان می‌دهند که کدام جایگاه‌های اسیدآمینه برای اتصال پپتید به گیرنده‌ها حیاتی هستند. همانطور که در پست “طراحی آنتی‌بادی‌ برای درمان سرطان” اشاره شد، مطالعه رابطه آنتی‌ژن و آنتی‌بادی از اهمیمت بالایی برخورددار است، ئ به‌طور کلی، رویکرد این مقاله هم گامی مهم در جهت ارزیابی جامع ایمنی‌زایی آنتی‌ژن‌ها به شمار می‌رود.

بررسی بیشتر مدل UnifyImmun 

مدل UnifyImmun قادر است به‌طور هم‌زمان ویژگی اتصال پپتیدها به مولکول‌های HLA و TCR را پیش‌بینی کند. در این مدل، تیم پژوهشی یک استراتژی آموزش پیش‌رونده دو مرحله‌ای به‌کار برد که طی آن دو وظیفه‌ی پیش‌بینی اتصال pHLA و pTCR به‌صورت متقابل به بهبود عملکرد یکدیگر کمک کردند. این رویکرد باعث شد رمزگذارهای مدل ویژگی‌های بیانی‌تر و قدرتمندتری استخراج کنند. علاوه بر این، تیم برای افزایش توان تعمیم‌پذیری از اختلال مجازی خصمانه (Virtual Adversarial Perturbation) استفاده کرد. نتایج مقایسه‌ای نشان دادند که این مدل نسبت به بیش از ده روش پیشین در هر دو وظیفه، چه در مجموعه داده‌های آزمایشی داخلی و چه در مجموعه‌های داده خارجی، عملکرد بهتری دارد. همچنین، تحلیل امتیازهای توجه متقابل به تعیین دقیق مکان‌های کلیدی اسید آمینه برای اتصال پپتید به گیرنده‌ها کمک کرده است.

محدودیت‌ها در پیش‌بینی اتصال پپتید

با وجود این پیشرفت‌ها، پژوهشگران به محدودیت‌هایی نیز اشاره کرده‌اند. نخست اینکه هرچند این مدل با ادغام پیش‌بینی اتصال pHLA و pTCR، ارزیابی جامع‌تری از ایمنی‌زایی آنتی‌ژن ارائه می‌دهد، اما هنوز هم یک ساده‌سازی سطح‌بالا از واکنش پیچیده‌ی سیستم ایمنی محسوب می‌شود. زیرا فرآیند فعال‌سازی ایمنی شامل سلسله‌ای از رخدادهای زیستی است که عواملی مانند ترجیحات آنزیم‌های اندوپپتیداز، غلظت آنتی‌ژن، پایداری کمپلکس‌های pHLA و عملکرد پروتئین‌های ناقل در آن تأثیرگذار هستند.

دوم، داده‌های موجود از توالی‌های CDR3 در گیرنده‌های TCR تنها بخش بسیار محدودی از کل مجموعه تنوع این گیرنده‌ها را پوشش می‌دهد. این محدودیت داده‌ای توسعه مدل‌های دقیق پیش‌بینی اتصال pTCR را دشوار می‌سازد. مدل قادر است الگوهای اصلی تشخیص آنتی‌ژن را بیابد، اما کمبود داده‌ها باعث کاهش توان پیش‌بینی، به‌ویژه در مورد پپتیدهای ناشناخته می‌شود. با این حال، پیشرفت‌های اخیر در فناوری توالی‌یابی تک‌سلولی و افزایش داده‌های RNA سلول‌های T، فرصت‌های جدیدی برای استخراج ویژگی‌های بهتر از طریق مدل‌های زبانی بزرگ فراهم کرده است که می‌تواند دقت پیش‌بینی‌ها را به‌طور قابل توجهی افزایش دهد.

جمع‌بندی و رفرنس

در نهایت، پژوهشگران خاطرنشان کرده‌اند که داده‌های آموزشی فعلی دارای سوگیری به سوی اپی‌توپ‌های محدود و گیرنده‌های TCR مرتبط با آن‌ها است. در حالی که فضای پپتیدهای ناشناخته بسیار وسیع است، تعداد اپی‌توپ‌های موجود در داده‌های آموزشی محدود می‌باشد. همچنین روش‌های فعلی تولید نمونه‌های منفی برای اتصال pTCR نیز سوگیری دارند. این عوامل منجر به بیش‌برازش مدل و کاهش عملکرد آن در مواجهه با اپی‌توپ‌های جدید می‌شود. پیشنهاد میکنیم برای مطالعه متن کامل این مقاله روی این لینک کلیک کنید.