طراحی آنتی‌بادی‌ و استفاده درمانی علیه بیماری‌ها

طراحی آنتی‌بادی‌

طراحی آنتی‌بادی‌ و استفاده درمانی از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال و سایر محصولات زیست‌دارویی می‌تواند منجر به تحریک پاسخ ایمنی علیه دارو شود. در برخی موارد، این پاسخ به واسطه تولید آنتی‌بادی‌های ضد داروی خنثی‌کننده (ADA) باعث کاهش اثربخشی درمان می‌شود. مطالعات بالینی متعددی سطح ADA را در سرم بیماران مختلف اندازه‌گیری کرده‌اند و نشان داده‌اند که همه پاسخ‌های آنتی‌بادی منجر به خنثی‌سازی دارو نمی‌شوند. با این حال، توضیح جامعی برای این پاسخ‌های ناهمگن و توصیف هماهنگ پاسخ‌های سلول‌های B و T به دارو هنوز ارائه نشده است.

مطالعه یک تحقیق علمی

در همین راستا امروز می‌خواهیم در مورد آخرین مقاله‌ی Antonino Cassotta و همکارانش صحبت کنیم. در این مقاله، پژوهشگران به بررسی پاسخ سیستم ایمنی بدن به داروی ناتالیزوماب (Natalizumab) که در درمان بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس (MS) عودکننده-بهبودیابنده استفاده می‌شود، پرداخته‌اند. ناتالیزوماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی از نوع IgG4 است که به اینتگرین‌های α4 متصل می‌شود. این دارو به طور مؤثری علائم بیماری را کاهش می‌دهد، اما در حدود 6 درصد بیماران، پاسخ‌های ایمنی ضد دارو (anti-drug antibodies یا ADA) تولید می‌شود که باعث خنثی شدن اثر دارو و قطع درمان می‌شود.

طراحی آنتی‌بادی و نتایج تحقیق

پژوهشگران با بررسی عمیق پاسخ‌های سلول‌های B و T در دو بیمار، دریافتند که پاسخ آنتی‌بادی‌ها پلی‌کلونال است. همچنین مشخص شد که اپی‌توپ‌های مختلفی از داروی ناتالیزوماب هدف قرار گرفته‌اند. نکته جالب این است که فعالیت خنثی‌کننده این آنتی‌بادی‌ها ناشی از جهش‌های سوماتیک است و با سرعت جدایش آهسته‌ای همراه است. همچنین، با استفاده از تحلیل پاسخ سلول‌های T CD4+ و تکنیک پپتیدومیکس مبتنی بر طیف‌سنجی جرمی، یک اپی‌توپ تکی و غالب سلول T کشف شد که در ناحیه FR2-CDR2 زنجیره سبک ناتالیزوماب واقع شده است. وقتی نسخه‌ای از ناتالیزوماب با اصلاح در ناحیه CDR2 ساخته شد، سلول‌های T آن را شناسایی نکردند ولی همچنان قادر به اتصال به اینتگرین‌های α4 بود. این یافته‌ها نشان می‌دهد که یک اپی‌توپ سلول T منفرد می‌تواند پاسخ آنتی‌بادی خنثی‌کننده ضد دارو را هدایت کند. این کشف، مسیر جدیدی برای طراحی آنتی‌بادی‌های اصلاح‌شده و کم‌تاثیرتر در ایجاد پاسخ‌های ایمنی، برای درمان بیماری‌های خودایمنی و سرطان، فراهم می‌کند.

جمع‌بندی و رفرنس

این مطالعه برای اولین بار، تجزیه و تحلیل کلونال ذخایر سلول‌های B و T و پپتیدومیکس مبتنی بر طیف‌سنجی جرمی را به منظور شناسایی عوامل حمایت‌کننده پاسخ آنتی‌بادی خنثی‌کننده به یک آنتی‌بادی درمانی انسانی‌شده، ترکیب می‌کند. در مجموع، نتایج این تیم نشان می‌دهد که ترکیب پپتیدومیکس، داده‌های ساختاری، پیش‌بینی‌های in silico و تحلیل پاسخ‌های خاص سلول‌های B و T، رویکردی قدرتمند برای تعیین چشم‌انداز ایمنی‌زایی آنتی‌بادی‌های درمانی و راهنمایی استراتژی‌های ایمن‌زدایی نسل بعدی درمان‌های بیولوژیکی در بیماری‌های خودایمنی و سرطان است. آنتی‌بادی‌های کاملاً انسانی موجود، از جمله مهارکننده‌های نقاط بازرسی، نیز ممکن است از چنین استراتژی‌های ایمن‌زدایی بهره‌مند شوند. متقابلاً، این رویکرد می‌تواند برای بهبود ایمنی‌زایی واکسن‌ها با مهندسی اپی‌توپ‌های غالب سلول T که پاسخ‌های خنثی‌کننده آنتی‌بادی را هدایت می‌کنند، مورد استفاده قرار گیرد. پیشنهاد میکنیم برای مطالعه این مقاله روی این لینک کلیک کنید.