آلل‌های خطرساز HLA، ناحیه بسیار متغیر گیرنده‌های سلول T را تحت تأثیر قرار می‌دهند

گیرنده‌های سلول T و آلل‌های خطرزای HLA

ژن‌های HLA بخشی از ژنوم ما هستند که در ناحیه‌ای به نام MHC (مخفف Major Histocompatibility Complex) قرار دارند. وظیفه اصلی این ژن‌ها تولید پروتئین‌هایی است که قطعات آنتی‌ژن‌ها (مانند بخش‌هایی از ویروس‌ها، باکتری‌ها یا حتی پروتئین‌های خود بدن) را به سلول‌های ایمنی، به‌ویژه سلول‌های T، نمایش می‌دهند. این فرآیند «ارائه آنتی‌ژن» باعث فعال شدن سیستم ایمنی علیه آن آنتی‌ژن می‌شود. برخی از نسخه‌های خاص این ژن‌ها (که به آن‌ها آلل‌های HLA گفته می‌شود) به گونه‌ای آنتی‌ژن‌ها را به سیستم ایمنی ارائه می‌دهند که ممکن است بدن، پروتئین‌های خودی را به‌اشتباه به‌عنوان عامل بیگانه تشخیص دهد. این اشتباه منجر به فعال شدن سیستم ایمنی علیه بافت‌های خودی می‌شود و به بروز بیماری‌های خودایمنی می‌انجامد. به این نوع از آلل‌ها که ریسک ابتلا به بیماری‌های خودایمنی را افزایش می‌دهند، آلل‌های خطرزای HLA گفته می‌شود. این آلل‌ها تنها در برخی افراد وجود دارند و نقش مهمی در مستعد شدن آن‌ها به بیماری‌های خودایمنی ایفا می‌کنند. در ادامه، به برخی از آلل‌های خطرزای HLA که در انواع بیماری‌های خودایمنی شناسایی شده‌اند اشاره می‌کنیم:

بیماری‌های خودایمنی

بیماری‌های خودایمنی شامل طیف وسیعی از اختلالات هستند که در آن‌ها سیستم ایمنی به اشتباه پروتئین‌های خودی (اتوآنتی‌ژن‌ها) را هدف قرار می‌دهد. در تمامی این بیماری‌ها، جایگاه کمپلکس سازگاری بافتی اصلی (MHC) که ژن‌های HLA را در خود جای داده است، بیشترین خطر ژنتیکی را نسبت به سایر نواحی ژنوم به خود اختصاص می‌دهد. به عنوان مثال، در بیماری آرتریت روماتوئید (RA)، که یک نمونه برجسته از بیماری‌های خودایمنی است، ۱۲.۷٪ از واریانس فنوتیپی بیماری تنها با پنج پلی‌مورفیسم اسیدآمینه‌ای در جایگاه MHC که محفظه اتصال آنتی‌ژن HLA را رمزگذاری می‌کنند، قابل توضیح است. در حالی‌که تمام آلل‌های خطر غیر-MHC در مجموع تنها ۴٪ از این واریانس را تبیین می‌کنند. اما همانطور که در پست “بیوانفورماتیک و سلامت جهانی: چالش‌ها و فرصت‌ها” اشاره کردیم، شاید بتوان با بهره‌گیری از رویکردهای محاسباتی، راهکارهایی برای مقابله با بیماری‌های خودایمنی ارائه داد.

نقش آلل‌های HLA در بیماری‌های خودایمنی

یکی از توضیحات ممکن برای نقش آلل‌های HLA در افزایش خطر خودایمنی، «فرضیه محیطی» است که بیان می‌کند پروتئین‌های HLA رمزگذاری‌شده توسط این آلل‌ها، اتوآنتی‌ژن‌های مهم را بهتر ارائه می‌دهند. برای مثال، پپتیدهای سیترولینه‌شده میل اتصال بیشتری به پروتئین‌های HLA-DRB1 مرتبط با RA دارند، نسبت به آلل‌های محافظ. یافته‌های مشابهی در مورد دیابت نوع ۱ و بیماری سلیاک نیز گزارش شده است. با این حال، یک فرضیه جایگزین و منحصر به‌فرد دیگر به نام «فرضیه مرکزی» وجود دارد. این فرضیه بیان می‌کند که آلل‌های خطر HLA با تأثیرگذاری بر انتخاب تیموسی سلول‌های T، ممکن است باعث افزایش فراوانی TCRهای خودواکنش‌گر شوند. پلی‌مورفیسم‌ها در ژن‌های آنتی‌ژن لکوسیت انسانی (HLA) تأثیر قابل‌توجهی بر خطر ابتلا به بیماری‌های خودایمنی دارند. آلل‌های خطر HLA ممکن است با تأثیر بر انتخاب تیموسی، فراوانی گیرنده‌های سلول T (TCR) واکنش‌پذیر به آنتی‌ژن‌های خودی را افزایش دهند (فرضیه مرکزی). با این حال، پژوهش‌های انسانی در زمینه خودایمنی تاکنون شواهد محدودی در حمایت از این فرضیه ارائه کرده‌اند.

تأثیر آلل‌های HLA بر ترکیب گیرنده‌های سلول T

آیا برای شما هم سوال است که آلل‌های خطرزای HLA (در ناحیه MHC) چگونه می‌توانند در ایجاد بیماری‌های خودایمنی نقش داشته باشند؟ در همین راستا، Kazuyoshi Ishigaki و همکارانش در یک مطالعه جامع، تأثیر آلل‌های HLA را بر ترکیب گیرنده‌های سلول T، به‌ویژه در ناحیه بسیار متنوع تعیین‌کننده مکملیت ۳ (CDR3) که نقش اصلی در شناسایی آنتی‌ژن دارد، بررسی کردند. به‌طور غیرمنتظره‌ای، ارتباط قوی بین HLA و CDR3 مشاهده شد. قوی‌ترین این ارتباط‌ها در موقعیت اسیدآمینه‌ای شماره ۱۳ در ژن HLA-DRB1 بود، موقعیتی که واسطه خطر ژنتیکی برای چندین بیماری خودایمنی شناخته شده است. این تیم چندین ویژگی اسیدآمینه‌ای CDR3 را که با آلل‌های خطر HLA غنی شده بودند، شناسایی کردند. افزون بر این، این ویژگی‌های القاشده توسط آلل‌های خطر HLA در TCRهای بیماری‌زای کاندید غنی‌تر از TCRهای کنترل بودند (برای مثال، TCRهای اختصاصی اپی‌توپ‌های سیترولینه‌شده در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید). این نتایج در مجموع شواهد ژنتیکی جدیدی برای حمایت از فرضیه مرکزی فراهم می‌آورند.

حمایت از فرضیه محیطی

در حالی‌که شواهد گسترده‌ای از فرضیه محیطی حمایت می‌کنند، این فرضیه بیان می‌کند که آلل‌های خطر HLA میل اتصال به آنتی‌ژن‌های بیماری‌زا را افزایش می‌دهند. طبق این دیدگاه، تعامل میان آلل‌های HLA و آنتی‌ژن‌های خارجی می‌تواند باعث ایجاد پاسخ‌های ایمنی غیرطبیعی و در نتیجه بروز بیماری‌های خودایمنی شود.

پشتیبانی از فرضیه مرکزی

یافته‌های این تیم شواهد ژنتیکی را در حمایت از فرضیه مرکزی ارائه می‌دهند. این فرضیه مطرح می‌کند که آلل‌های خطر HLA می‌توانند فرآیند انتخاب تیموسی سلول‌های T را تغییر داده و باعث تشکیل مخازن TCRهایی شوند که استعداد بیشتری برای خودواکنشی دارند، که این امر ممکن است نقش مهمی در بروز بیماری‌های خودایمنی ایفا کند.

جمع‌بندی

مطالعه این تیم با بهره‌گیری از چارچوب تحلیل کمی صفات برای گیرنده‌های سلول T، ارتباط قابل‌توجهی میان آلل‌های HLA و ترکیب اسیدآمینه‌ای CDR3 نشان میدهد. این تیم الگوهایی از CDR3 شناسایی کردند که با خطر بیماری‌های خودایمنی در سطح MHC مرتبط بوده و در TCRهای واکنش‌گر به آنتی‌ژن‌های بیماری‌زا غنی‌تر بودند. در مطالعات آتی، امتیازدهی خطر بر اساس CDR3 می‌تواند مکمل روش‌های تجربی مانند آنالیزهای تترامر باشد و جمعیت‌های TCRهای بیماری‌زا را تنها بر اساس توالی‌یابی پیش‌بینی کند.

سه نکته کلیدی، جنبه‌های نوآورانه این مطالعه را برجسته می‌کند:

1. این تیم دریافتند که یک جایگاه خاص (موقعیت ۱۳ در HLA-DRB1) هم بر خطر خودایمنی و هم بر ترکیب CDR3 تأثیر می‌گذارد؛ تأثیری که پیش‌تر شناخته نشده بود.

2. سیگنال‌های cdr3-QTL این تیم مستقل از ژن‌های V و حضور کلونوتایپ‌های عمومی بودند. بنابراین، مطالعاتی که تنها این دو عامل را بررسی کرده‌اند قادر به کشف این ارتباطات نبوده‌اند.

3. مطالعه این تیم نشان می‌دهد که آلل‌های HLA به‌طور خاص بر موقعیت‌های دقیق و مشخص در توالی CDR3 تأثیر می‌گذارند. تأثیراتی که در تحلیل‌هایی که توالی گیرنده‌های سلول T را به‌عنوان یک واحد کامل در نظر می‌گیرند، قابل مشاهده نیستند.

در حالی‌که شواهد گسترده‌ای از فرضیه محیطی حمایت می‌کنند که بر اساس آن آلل‌های خطر HLA میل اتصال به آنتی‌ژن‌های بیماری‌زا را افزایش می‌دهند، یافته‌های این تیم شواهد ژنتیکی را در حمایت از فرضیه مرکزی ارائه می‌دهند. این دو فرضیه متضاد نیستند، بلکه به‌احتمال زیاد در تعامل با یکدیگر، خطر خودایمنی را افزایش می‌دهند.

محدودیت‌ها و رفرنس

با وجود بینش‌های ارزشمند این پژوهش، محدودیت‌هایی نیز وجود دارد. نخست، داده‌ها تنها از زنجیره بتای گیرنده‌های سلول T استخراج شده‌اند. زنجیره آلفا نیز ممکن است در cdr3-QTLهای مرتبط با بیماری نقش داشته باشد و نیاز به بررسی بیشتر دارد. دوم، به دلیل غالب بودن سلول‌های T CD4+ نسبت به CD8+ در خون محیطی، قدرت تحلیل پژوهشگران در بررسی ارتباطات HLA با کلاس II بیشتر بود. مطالعات آینده باید در سلول‌های CD8+ نیز انجام شود تا سهم MHC کلاس I روشن شود. در نهایت، تعداد گیرنده‌های سلول T و TCRهای اختصاصی آنتی‌ژن محدود است. با پیشرفت فناوری‌های تجربی با توان عملیاتی بالا، انتظار می‌رود این محدودیت‌ها کاهش یابد. اکنون شواهد روشنی وجود دارد که نشان می‌دهد آلل‌های خطر HLA با تغییر فرآیند انتخاب تیموسی، مخازن TCRهایی را شکل می‌دهند که تمایل بیشتری به واکنش به خود دارند. این یافته‌ها نقش فرضیه مرکزی را در تبیین تفاوت‌های فردی در خطر خودایمنی تقویت می‌کنند. برای مطالعه بیشتر این مقاله میتوانید روی این لینک کلیک کنید.