تنوع پایین گیرنده‌های سلول T با پیامدهای ضعیف در سرطان مثانه مرتبط است

گیرنده‌های سلول T و سرطان مثانه

سرطان به‌طور سنتی به‌عنوان بیماری‌ای شناخته می‌شود که در نتیجه تغییرات ژنتیکی سوماتیک ایجاد می‌گردد. با این حال، شواهد فزاینده‌ای وجود دارد که پاسخ ناکارآمد سیستم ایمنی نیز نقش مهمی در ایجاد و پیشرفت سرطان ایفا می‌کند. چنین پاسخ‌های ایمنی ضعیفی می‌توانند باعث انتخاب کلون‌های سرطانی مقاوم به سیستم ایمنی و تسریع پیشرفت بیماری شوند. سلول‌های T و گیرنده‌های سلول T یکی از ارکان حیاتی سیستم ایمنی تطبیقی و دفاع ضدتومور درون‌زا هستند. این سلول‌ها از طریق گیرنده‌های منحصر به‌فرد خود (TCR) که در اثر بازآرایی‌های DNA طی بلوغ در تیموس ایجاد می‌شوند، آنتی‌ژن‌های خارجی را شناسایی کرده و واکنش ایمنی خاص و هدفمندی ایجاد می‌کنند. فعال شدن سلول‌های T پس از شناسایی آنتی‌ژن، منجر به تکثیر کلون‌های سلولی می‌شود که TCRهای یکسان دارند. از این رو، آنالیز مجموعه TCR در خون می‌تواند اطلاعات مهمی در مورد تنوع سلولی و شدت پاسخ ایمنی ارائه دهد. در این مطلب، با هم به بررسی مقاله‌ای از Asbjørn Kjær و همکارانش می‌پردازیم که به‌طور جامع به این موضوع پرداخته‌اند. ابتدا خلاصه‌ای از تحقیق آن‌ها را مرور می‌کنیم و سپس به بررسی دقیق‌تر جزئیات آن خواهیم پرداخت.

خلاصه تحقیق

گیرنده‌های سلول T نقش کلیدی در دفاع ایمنی درون‌زا علیه سرطان دارند. با این حال، نقش بالینی ویژگی‌هایی مانند کمیت، تنوع و پویایی این سلول‌ها هنوز به‌طور کامل روشن نشده است. در این پژوهش، این تیم مجموعه گیرنده‌های سلول T در بیماران مبتلا به سرطان مثانه را مورد بررسی قرار دادند.

نتایج نشان میدهد که در بیماران با مرحله پیشرفته‌ی بیماری، تنوع پایین TCR در خون محیطی پیش از درمان، با کاهش بقاء کلی همراه است (p = 0.024). این تأثیر زمانی شدیدتر است که کاهش تنوع با تعداد کم سلول‌های T در گردش (p = 0.00049) همراه می‌شود. همچنین در این تحقیق مشاهده شد که مجموعه‌های TCR کم‌تنوع اغلب توسط کلون‌های بیش‌گسترش‌یافته‌ای اشغال شده‌اند که حتی پس از درمان نیز باقی می‌مانند.

بررسی‌های طولی نیز نشان میدهد که تنوع TCR پس از درمان کاهش می‌یابد و این مسأله می‌تواند تأثیر منفی بر عملکرد سیستم ایمنی داشته باشد. در مراحل اولیه‌ی بیماری، افزایش تنوع TCR در پاسخ به ایمونوتراپی در بیمارانی که نتایج درمانی مثبتی داشتند دیده شد. تحلیل‌های مبتنی بر توالی‌یابی تک سلولی نیز نشان داد که بیشتر کلون‌های گسترده، سلول‌های T سیتوتوکسیک هستند، در حالی که کلون‌های محدود، بیشتر شامل سلول‌های T ساده‌اند.

به‌طور کلی، این پژوهش نشان می‌دهد که تنوع TCR می‌تواند به‌عنوان یک نشانگر زیستی با ارزش برای ارزیابی پاسخ ایمنی و پیش‌بینی نتایج بالینی بیماران مبتلا به سرطان مثانه مورد استفاده قرار گیرد.

سرطان مثانه و اهمیت بررسی گیرنده‌های سلول T

سرطان مثانه یک سرطان بسیار ایمونوژنیک است و نرخ جهش‌های ژنتیکی بالایی دارد. همچنین با نفوذ گسترده سلول‌های ایمنی در تومور و حضور ساختارهای لنفاوی ثالثیه در اطراف آن شناخته می‌شود. درمان این بیماری بر اساس میزان تهاجم آن طبقه‌بندی می‌شود. در موارد غیرتهاجمی، ایمونوتراپی با باسیلوس کالمت-گوئرین (BCG) استاندارد درمان است. برای موارد تهاجمی‌تر، درمان ترکیبی شامل شیمی‌درمانی و جراحی توصیه می‌شود. تحقیقات اخیر نشان داده‌اند که ترکیب ایمونوتراپی با داروهای هدفمند مانند پمبرولیزوماب و انفورتوماب ودوتین می‌تواند نتایج درمانی را بهبود بخشد. با توجه به ایمونوژنیسیته بالای سرطان مثانه، بررسی دقیق مجموعه TCR می‌تواند درک عمیق‌تری از پاسخ ضدتوموری ارائه دهد و به شناسایی بیماران با خطر بالا یا کم‌پاسخ‌دهنده کمک کند.

یافته‌های کلیدی مطالعه حاضر

در این تحقیق، با استفاده از توالی‌یابی مجموعه گیرنده‌های سلول T بیماران، مشاهده شد که کاهش تنوع TCR در بیماران با کاهش طول عمر و افزایش حضور کلون‌های گسترده‌ی سلول T مرتبط است. این کلون‌ها عمدتاً علیه ویروس‌ها فعال هستند و در طول درمان باقی می‌مانند. تحلیل‌های تک‌سلولی نشان دادند که این کلون‌های گسترده عمدتاً از نوع سیتوتوکسیک نهایی هستند، در حالی که کلون‌های کوچک‌تر بیشتر شامل سلول‌های T با تمایز کمترند. همچنین ارتباط بین تنوع TCR و زیست‌شناسی تومور تأیید شد، به‌طوری که کاهش تنوع با ویژگی‌های خاص تومور مرتبط بود. در نهایت، تأثیرات منفی درمان بر تنوع TCR نیز مستند شد، به‌ویژه در بیمارانی که به‌طور بالینی نتایج خوبی داشتند.

نکات برجسته این مطالعه

• تنوع پایین گیرنده‌های سلول T در خون محیطی و کاهش تعداد سلول‌های T با پیامدهای ضعیف‌تر در بیماران مبتلا به سرطان مثانه مرتبط است.

• این تنوع پایین معمولاً همراه با کلون‌هایی است که به‌صورت بیش از حد گسترش یافته‌اند و در طول درمان نیز باقی می‌مانند.

• این کلون‌های گسترش‌یافته عمدتاً سلول‌های T سیتوتوکسیک تمایز یافته‌ی نهایی هستند.

• درمان سرطان می‌تواند بر تنوع TCR تأثیرگذار باشد، به‌ویژه در بیمارانی که پاسخ درمانی مناسبی نشان می‌دهند.