پیش‌بینی اختصاصی اپی‌توپ‌های سلول B برای آنتی‌بادی‌ها

یادگیری ماشین برای پیشگویی اپی‌توپ‌های سلول B

امروز قصد داریم مقاله‌ای از Joakim Nøddeskov Clifford و همکارانش را با عنوان

“AbEpiTope: Improved antibody target prediction by use of AlphaFold and inverse folding”

مطالعه کنیم. این مقاله که با راهنمایی و نویسندگی مسئول (Corresponding Author) پروفسور Morten Nielsen انجام شده، تلاشی از سوی تیم پژوهشی برای حل یکی از چالش‌های اساسی در طراحی واکسن‌ها و روش‌های تشخیصی است؛ یعنی پیش‌بینی اختصاصی اپی‌توپ‌های سلول B برای آنتی‌بادی‌ها. آن‌ها ابزار جدیدی به نام AbEpiTope معرفی کرده‌اند که با استفاده از مدل‌سازی ساختاری به کمک AlphaFold و روش‌های یادگیری ماشین مبتنی بر تاخوردگی معکوس (inverse folding)، توانسته عملکرد بهتری نسبت به روش‌های قبلی در شناسایی نواحی اتصال آنتی‌بادی و آنتی‌ژن ارائه دهد.

سلول‌های B در سیستم ایمنی

سلول‌های B نقش حیاتی در سیستم ایمنی تطبیقی ایفا می‌کنند و با ایجاد ایمنی پایدار، بدن را در برابر عوامل بیماری‌زا و سرطان محافظت می‌نمایند. فعال‌سازی این سلول‌ها زمانی رخ می‌دهد که گیرنده‌های سلول B که آنتی‌بادی‌هایی متصل به غشا هستند، با آنتی‌ژن‌های خاص تعامل برقرار می‌کنند. ما به نواحی تماسی روی آنتی‌ژن و آنتی‌بادی به ترتیب «اپی‌توپ» و «پاراتوپ» می‌گوییم.

اهمیت اپی‌توپ‌ها در طراحی واکسن

همانطور که در دوره طراحی واکسن با کمک روش‌های بیوانفورماتیکی نیز اشاره کردیم، شناسایی اپی‌توپ‌ها برای طراحی واکسن، توسعه روش‌های تشخیصی، و ساخت آنتی‌بادی‌های درمانی اهمیت بالایی دارد. با این حال، شناسایی تجربی اپی‌توپ‌ها فرآیندی پیچیده، زمان‌بر و پرهزینه است که نیازمند غربالگری‌های گسترده می‌باشد. در نتیجه، ابزارهای in silico برای پیش‌بینی اپی‌توپ‌ها به‌عنوان رویکردهایی کارآمد توسعه یافته‌اند تا بار آزمایشگاهی را کاهش دهند. اکثر روش‌ها بدون استفاده از اطلاعات آنتی‌بادی عمل می‌کنند و فقط نواحی سطحی آنتی‌ژن را شناسایی می‌کنند که احتمال می‌دهند با هر آنتی‌بادی به‌طور عمومی تعامل داشته باشند. برای مثال ابزارهایی که در زیر میبینید از جمله روش‌هایی هستند که بدون نیاز به اطلاعات آنتی‌بادی، اپی‌توپ‌ها را پیش‌بینی می‌کنند:

• BepiPred
• DiscoTope
• SEPPA

اختصاصیت اپی‌توپ‌های سلول B

با این حال، تعامل آنتی‌بادی-آنتی‌ژن (AbAg) معمولاً بسیار اختصاصی است. بنابراین، اگر ساختار منحصربه‌فرد هر آنتی‌بادی را در نظر بگیریم و اپی‌توپ‌های اختصاصی آن را پیش‌بینی کنیم، گام دقیق‌تری برداشته‌ایم که می‌تواند به درک بهتر پاسخ‌های ایمنی کمک کند. به‌عنوان مثال، در بیماری‌های خودایمنی، شناسایی اپی‌توپ‌های اختصاصی می‌تواند به کشف پروتئین‌های خودیِ هدفِ سیستم ایمنی کمک کند؛ در ایمنی‌درمانی سرطان، امکان طراحی آنتی‌بادی‌های دقیق علیه آنتی‌ژن‌های اختصاصی توموری فراهم می‌شود؛ و در آلرژی به داروها، می‌توان اجزایی را شناسایی کرد که واکنش ایمنی ناخواسته ایجاد می‌کنند و جایگزین‌های ایمن‌تر معرفی نمود.

پیشرفت‌های اخیر در پیشگویی اپی‌توپ‌های سلول B

تا پیش از این، کمبود داده‌های مربوط به توالی آنتی‌بادی‌های جفت‌شده، مانعی برای توسعه مدل‌های دقیق‌تر بود. اما با پیشرفت در فناوری‌های توالی‌یابی تک‌سلولی و روش‌های مبتنی بر V(D)J، دسترسی به این داده‌ها تسهیل شده است. با این وجود، پیش‌بینی اپی‌توپ‌های اختصاصی هنوز چالشی جدی است، چرا که نواحی تعیین‌کننده مکمل (CDR) – مسئول تعامل با آنتی‌ژن – بسیار متنوع و انعطاف‌پذیر هستند و توسط بازآرایی ژنی V(D)J ایجاد می‌شوند. در این پژوهش، این تیم از نسخه مولتی‌مر AlphaFold-2.3 به‌عنوان پایه مدل‌سازی ساختاری و از روش تاخوردگی معکوس برای ارزیابی تعاملات آنتی‌بادی-آنتی‌ژن استفاده کرده و دو ابزار جدید معرفی کردند:

• AbEpiScore برای سنجش دقت ساختارهای مدل‌سازی‌شده AbAg

• AbEpiTarget برای شناسایی آنتی‌بادی‌ای که بیشترین احتمال اتصال به یک آنتی‌ژن مشخص را دارد.

دسترسی به داده‌ها و نرم‌افزار

تمام داده‌های مورد نیاز برای ارزیابی نتایج این مقاله، در متن اصلی و/یا فایل‌های تکمیلی موجود است. همچنین نرم‌افزار ارائه‌شده در قالب یک وب‌سرویس در دسترس است:

🔗 مشاهده سایت و استفاده از AbEpiTope به‌صورت آنلاین

نسخه مستقل برای نصب محلی نیز در گیت‌هاب منتشر شده است:

🔗 مشاهده صفحه GitHub پروژه AbEpiTope

علاوه بر این، کلیه فایل‌های ورودی FASTA مربوط به AlphaFold-2.3 برای بازتولید ساختارهای کمپلکس‌های واقعی و جابه‌جاشده (True و Swapped AbAg complexes) از طریق تب “Data” در سایت در دسترس قرار گرفته‌اند. همچنین داده‌های مربوط به بازتولید نمودارهای مقاله شامل امتیازات مدل و برچسب‌ها (AbAgIoU، AgIoU و DockQ) نیز فراهم شده‌اند. برای مطالعه مقاله اصلی، روی این لینک کلیک کنید.